Lo studio RE-LY ( Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY with dabigatran etexilate ) è uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, di fase III che ha confrontato due dosi in cieco di Dabigatran etexilato [ 110 mg due volte/die ( D110 ) o 150 mg due volte/die ( D150 ) ] con una dose aggiustata di Warfarin, con l'obiettivo di un avere un INR compreso tra 2 e 3.
Riguardo all'endpoint primario di efficacia di ictus e di embolia sistemica, Dabigatran al dosaggio di 150 mg è risultato superiore a Warfarin, con nessuna differenza significativa per quanto riguarda l'obiettivo primario di sicurezza ( sanguinamento maggiore ). Dabigatran 110 mg è risultato non inferiore a Warfarin, con il 20% di minor numero di sanguinamenti maggiori.
I tassi di ictus emorragico e di emorragia intracranica sono stati inferiori con entrambe le dosi di Dabigatran, ma i sanguinamenti gastrointestinali sono risultati significativamente superiori con Dabigatran 150 mg.
E’ stato riscontrato un aumento numerico non-significativo ( del 28% ) di infarto miocardico con entrambi le dosi.
C’è stata una significativa riduzione di ictus ischemico, così come una riduzione borderline nella mortalità per qualsiasi causa con D150 ( P=0.051 ) e una riduzione significativa della mortalità vascolare ( P=0.04 ).
I tassi di interruzione della terapia, a 2 anni, sono stati superiori con D150 ( 20.7% ) e D110 ( 21.2% ), rispetto al Warfarin ( 16.6% ). Un’analisi post-hoc ha riportato una significativa interazione dell’età, per cui i pazienti di età superiore a 75 anni presentavano tassi di sanguinamento maggiore simile a Warfarin con D110, con una tendenza verso un sanguinamento maggiore con D150; l’incidenza di emorragia intracranica era inferiore per entrambe le dosi di Dabigatran.
L'efficacia e la sicurezza di Dabigatran sono risultate in linea con la stratificazione del rischio secondo il punteggio CHADS2.
La precedente esposizione alla terapia a base di un antagonista della vitamina K non ha influenzato i benefici di Dabigatran in entrambi i dosaggi, rispetto al Warfarin.
I timori riguardo al piccolo aumento di infarto miocardico con Dabigatran hanno indotto ad effettuare una dettagliata analisi: non è stato riscontrato un eccesso di nuovi ricoveri ( angina pectoris e rivascolarizzazione ) di pazienti trattati con Dabigatran con un tasso di mortalità vascolare e un beneficio clinico netto a favore di Dabigatran. Una meta-analisi di 7 studi con coinvolgimento di Dabigatran ( fibrillazione atriale, tromboembolismo venoso, ecc ) in più di 30.000 pazienti ha mostrato un aumento significativo del 33% nell’infarto miocardico, ma una riduzione del 11% nella mortalità per qualsiasi causa, quando Dabigatran è stato confrontato con Warfarin. Tuttavia, questo può riflettere il miglior effetto protettivo del Warfarin nei confronti dell’infarto del miocardio.
Lo studio, in doppio cieco, ROCKET-AF ( Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation ) ha coinvolto 14.264 pazienti ad alto rischio con fibrillazione atriale assegnati in modo casuale a Rivaroxaban 20 mg/die [ 15 mg/die per i pazienti con clearance della creatinina stimata 30-49 ml/min ] oppure a Warfarin.
La popolazione era a rischio molto più elevato di ictus rispetto ad altri studi di altri nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale, e la TTR ( tempo nel range terapeutico ) media era 55% ( mediana 58% ), valore inferiore ad altri studi clinici randomizzati.
Rivaroxaban è risultato non inferiore a Warfarin per l'endpoint primario di ictus e di embolia sistemica e ha raggiunto la superiorità statistica [ riduzione del rischio relativo ( RRR ) del 21%, P=0.015 ], ma, non-superiore utilizzando la più convenzionale analisi intention-to-treat ( P=0.12 ).
Non è stata riscontrata alcuna riduzione dei tassi di mortalità o di ictus ischemico, ma una significativa riduzione di ictus emorragico e di emorragia intracranica.
L’endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore e non-maggiore, che non è risultato significativamente diverso tra Rivaroxaban e Warfarin.
Con Rivaroxaban si è verificato una riduzione significativa della emorragia fatale, nonché un aumento di sanguinamenti gastrointestinali e di quelli che necessitano di trasfusioni.
La prematura interruzione del trattamento è stata più comune con Rivaroxaban ( 23.9% ) che con Warfarin ( 22.4% ).
Sulla base dei risultati degli studi RE-LY e ROCKET-AF, Dabigatran etexilato e Rivaroxaban sono stati approvati per la prevenzione di ictus e di embolia sistemica dalla FDA ( Food and Drug Administration ) e dalla EMA ( European Medicines Agency ), così come in molti altri Paesi in tutto il mondo.
I nuovi anticoagulanti orali sono una alternativa molto attraente al Warfarin, soprattutto nei pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare. La meta-analisi proposta da Miller et al ( 2012 ) ha messo a confronto l’efficacia e la sicurezza del Warfarin con i nuovi anticoagulanti orali; sono stati inseriti i tre studi clinici controllati più importanti con una durata di follow-up superiore a 1 anno per un totale di 44.563 pazienti con fibrillazione atriale.
E’ stata riscontrata una netta riduzione del rischio di endpoint composito di ictus e di embolizzazione sistemica ( rischio relativo, RR=0.78 ). Anche il rischio di ictus emorragico è risultato nettamente inferiore nei soggetti randomizzati ai nuovi anticoagulanti orali, rispetto a quelli in trattamento con Warfarin ( RR=0.45 ).
La mortalità totale e la mortalità per cause vascolari è risultata inferiore nei soggetti assegnati ai nuovi anticoagulanti orali, rispetto al Warfarin ( riduzione significativa rispettivamente del 12% e del 13% ).
Lo studio di Taillandier et al ( 2012 ) ha valutato il tasso e il rischio di eventi avversi e l'impatto della terapia antitrombotica in una coorte di comunità di pazienti con fibrillazione atriale e punteggio CHA2DS2-VASc uguale a 0.
In questo studio a singolo Centro sono stati raccolti tra il 2000 ed il 2010 i dati di 8.962 pazienti con fibrillazione atriale. Di questi, 616 ( 7% ) avevano un punteggio CHA2DS2-Vasc di 0.
È emerso che la prescrizione di terapia anticoagulante orale e/o terapia antiaggregante piastrinica non era associata a una migliore prognosi in termini di riduzione di ictus / tromboembolismo ( RR=0.99; p = 0.99 ) né a un miglioramento della sopravvivenza e neppure a un beneficio clinico netto ( combinazione di ictus / tromboembolismo, sanguinamento e mortalità ).
In questo studio di coorte reale, i pazienti con fibrillazione atriale e un punteggio CHA2DS2-VASc uguale a 0 avevano un basso rischio di ictus / tromboembolismo che non è risultato significativamente differente tra coloro che avevano assunto terapia anticoagulante orale, terapia antiaggregante piastrinica o nessuna terapia antitrombotica. ( Xagena2012 )
Fonte: AIFA, 2012
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